Üsküp, en parlak yıllarını Osmanlı döneminde yaşadı. 1391’den itibaren şehrin muhafızı Paşa Yiğit Bey tarafından yönetilen Üsküp, o döneme kadar görülmemiş bir şekilde, imar edildi. Vardar Nehri’nin sol kıyısında, kısa bir sürede, Rumeli’nin en mühim merkezlerinden biri kuruldu.
Osmanlı idaresi altında tam 523 yıl geçiren Üsküp, inşa edilen camiler, medreseler, hanlar, hamamlar, köprüler, çeşmeler ve dükkânlarla, Balkanlar’ın en gözde şehirlerinden biri haline geldi.